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lunedì 10 gennaio 2022

Cicli futili, in realtà utilissimi, e metabolismo lento


Da un punto di vista termodinamico, il sovrappeso si sviluppa quando le calorie introdotte superano quelle spese, accumulandosi sotto forma di grasso nel tessuto adiposo.
Le diete che si basano solo su una riduzione calorica però funzionano solo su una parte ristretta di persone sul lungo periodo, a causa del rallentamento metabolico che il corpo subisce, spesso anche in caso di mantenimento della massa magra, a causa tra l'altro della riduzione della leptina.


https://ahseeit.com/?qa=76446/my-weight-gain-is-caused-by-a-slow-metabolism-meme



In particolare la riduzione del metabolismo basale è attribuita alla riduzione della termogenesi, ossia la produzione di calore ottenuta a partire dai substrati energetici (proteine, carboidrati, grassi, alcol) tramite vie metaboliche. Chi conosce la termodinamica sa bene che esiste in qualsiasi passaggio di energia una certa dispersione sotto forma di calore, che misura in un certo senso l'efficienza. Molta dispersione di calore corrisponde a scarsa efficienza.

La cellula produce e immagazzina ATP, la molecola che usa per le sue funzioni. Lo fa accoppiando il passaggio dei protoni accumulati nei mitocondri, derivanti dal cibo, alla sintesi di ATP.

Non è semplice da spiegare, ma immaginate il flusso di protoni (ioni idrogeno H+, indicati col +) come un fiume che fa girare un mulino. Finché c'è il flusso, esso viene sfruttato dell'ATP sintasi e si produce energia, accumulata sotto forma di ATP, ricavato dall'unione dell'ADP + P.


https://www.mrdubuque.com/home/biodub-my-gifs-to-you-the-electron-transport-chain-atp-synthase


Il flusso è "accoppiato" alla sintesi di ATP. Se si "disaccoppia", il gradiente viene disperso come calore (heat nella foto sotto), semplicemente funzionando come canali che portano gli ioni H+ da una parte all'altra "saltando" l'ATP sintasi.

https://www.science.org/doi/10.1126/science.280.5368.1369



Da diversi decenni sono note sostanze che "disaccoppiano" la produzione di energia dal gradiente protonico, creando calore (o meglio sprecando calorie e rendendo meno efficiente il sistema) e in ultima analisi favorendo il dimagrimento. Anche la semplice aspirina ha questo effetto. Perché allora non si usano per "velocizzare" il metabolismo?


https://memegenerator.net/instance/59203321/miss-piggy-29-my-metabolism-isnt-slow-its-in-a-coma


Ogni volta che si è usato queste sostanze si è provocato il dimagrimento ma contemporaneamente gravi effetti collaterali, dall'innalzamento della temperatura oltre i 40°C alla mancanza di specificità del tessuto bersaglio (alterano la produzione di energia anche nei tessuti che non ne hanno bisogno).
I mitocondri si depolarizzano e rilasciano calcio e potenzialmente si altera l'apoptosi, morte programmata delle cellule che viene gestita parzialmente da questi organelli.
Nel caso di un agonista β3 che nei topi attivava la termogenesi nel grasso bruno e faceva dimagrire (Mirabegron), nell'uomo non ha funzionato bene, si presume perché l'uomo ha poco grasso bruno su cui agire o a causa di meccanismi compensativi che riducevano il consumo energetico nel metabolismo basale.

Un altro modo per "sprecare" energia (e accelerare il metabolismo) è rappresentato dai cicli futili. Si tratta di reazioni biochimiche "ridondanti", come se una persona si divertisse a montare un muro e poi smontarlo. Si stanca un sacco e alla fine non ha concluso nulla, ma ha sprecato un sacco di energia. Una cosa utile in tempi come i nostri di abbondanza di cibo, probabilmente dannosa in tempi antichi ossia di penuria di cibo. Quando poter accumulare grasso per i tempi di carestia poteva fare la differenza tra sopravvivere o morire. Ecco perché le persone con metabolismo "veloce" sono relativamente poche: l'evoluzione non li ha favoriti. E pure di questi tempi non sono favoriti particolarmente, nel senso che quando arriva il metabolismo lento (dopo i 30-40 anni diciamo) e si ingrassa probabilmente le persone si sono già riprodotte e hanno tramandato i loro geni. Oppure vengono visti anche culturalmente come "secchi" e malaticci, per via di una visione che vuole la persona più in carne come più sana e "resistente" alle carestie (cosa vera del resto).
Tra i cicli futili troviamo la sintesi e distruzione del glicogeno e dei trigliceridi, che avvengono tra fegato e tessuto adiposo, i cicli della creatina, del calcio e di Cori, la stessa termogenesi dovuta a proteina disaccoppianti (UCP1 e AAC).

Il ciclo di Cori, che porta il prodotto della glicolisi (lattato) dai muscoli al fegato per ritrasformarlo in glucosio, usa 6 molecole di ATP e ne produce 2, arrivando a uno "spreco" netto di 4 ATP. Nel fegato l'energia è fornita dai grassi, quindi anche un'attività breve e intensa che favorisce l'utilizzo del glucosio porta comunque a un consumo di grassi.

Per evitare la dissipazione incontrollata di energia i cicli futili sono altamente controllati con meccanismi di feedback che ne bloccano gli eccessi.

In particolare la dissipazione è ridotta nei periodi di carenza di nutrienti (dieta ipocalorica) e per questo le diete possono portare a un abbassamento del metabolismo basale, che rappresenta la maggior parte della spesa energetica quotidiana nella maggior parte degli individui.

"L'esistenza di questi meccanismi compensatori significa che le cellule possono finemente regolare la quantità di energia necessaria per sostenere gli stessi processi metabolici essenziali. Comprendere la regolazione dei processi di dissipazione dell'energia modulati dall'assunzione di cibo può potenzialmente portare a strategie terapeutiche che servono a promuovere la perdita di peso tra gli individui con obesità".

In pratica quantità molto diverse di energia possono permettere comunque di sopravvivere a una cellula, ma se il metabolismo è rallentato la cellula consumerà pochissimo e tutte le calorie introdotte in più se ne vanno tendenzialmente nel tessuto adiposo, per essere accumulate nei periodi di magra.

Come spiega un'ottima review scritta dai massimi esperti al mondo, dopo il periodo di dimagrimento (bilancio energetico negativo) il metabolismo "cospira" per favorire il recupero del peso, riducendo il consumo e aumentando la fame.

"Questi cambiamenti omeostatici sono il risultato, almeno in parte, di cambiamenti nel metabolismo del muscolo scheletrico (aumento dell'efficienza lavorativa), segnalazione neuronale correlata all'assunzione di energia (aumento della ricompensa e dell'impulsività alimentare, ossia maggiore predilezione per cibo-spazzatura, sazietà ritardata) e funzione neuroendocrina (diminuzione delle concentrazioni circolanti di ormoni tiroidei bioattivi (T3) e leptina). […]
Un'osservazione inaspettata è che la maggior parte della riduzione del dispendio energetico si verifica come risultato di una maggiore efficienza di contrazione chimico-meccanica del muscolo scheletrico". In pratica si riduce la spesa per l'attività fisica, ma anche quella per stare dritti con la schiena e altre contrazioni minime simili, che però fanno la differenza: il tono muscolare.
Una scoperta forse poco utilizzata è che somministrando microdosi di leptina queste riduzioni del metabolismo basale si annullano.
Alte dosi di attività fisica invece a volte sono il modo per contrastare il recupero del peso, e in generale lo stile di vita (dieta e attività fisica) può contrastare il recupero, anche se certe persone non possono per loro genetica annullare questa tendenza. In alcuni per esempio l'attività fisica riduce il consumo a riposo, rendendo meno proficui gli sforzi.
Negli ultimi anni anche gli approcci farmacologici stanno dimostrando finalmente di essere sicuri ed efficaci.


In generale spiega un articolo di Vox come la velocità del metabolismo sia legata alla genetica (ed epigenetica), alla massa magra (metabolicamente molto più attiva del tessuto adiposo) e tenda a ridursi con l'età.
Tuttavia questo significa che alcuni dovranno impegnarsi più di altri, non che diventeranno necessariamente grassi. I buoni comportamenti (moderazione nel mangiare e attività fisica costante) contrastano efficacemente la tendenza a ingrassare, il metabolismo lento. A parte pochi casi di obesità genetica, i comportamenti verranno sempre prima della genetica.

Esistono cibi che danno un "boost" al metabolismo? Poche/discrete evidenze su peperoncino, tè verde, caffè e spezie. Che al limite possono essere complementari ai buoni comportamenti.

Una recente review ha messo in evidenza l'effetto degli omega 3: aumentano il metabolismo basale. Meccanismi proposti: miglioramento della sensibilità insulinica e azione sui PPARα (mettendo in azione gli enzimi che favoriscono l'ossidazione dei grassi, dal trasporto alla sintesi di enzimi mitocondri, con aumento del disaccoppiamento)

Alcune prove dimostrano come la flessibilità metabolica, la capacità di passare dal consumo di carboidrati a quello di grassi, sia importante nel dimagrimento, ed essa si riduce in uno stato infiammatorio e di attivazione del sistema immunitario come sono l'obesità o il diabete di tipo 2.

Anche il rapporto tra insulina e glucagone può influenzare la quantità di grassi ossidati e immagazzinati, ed esso è particolarmente legato alla quantità di carboidrati e alla loro qualità (indice glicemico) dopo il periodo di dimagrimento.

In sintesi i cicli futili hanno un ruolo strategico nel favorire il mantenimento del peso in persone normopeso e probabilmente una grande influenza nel favorire il recupero del peso in chi dimagrisce.
La leptina risponde all'alimentazione ed è considerata una "termolipokina", spingendo la termogenesi attraverso i cicli futili, ma solo se si mangia a sufficienza.
Mangiare a sufficienza è fondamentale per favorirli, e mangiare troppo poco può essere uno dei motivi per cui il metabolismo rallenta.


Una review spiega perché il modello del bilancio energetico (EB, calorie che entrano meno calorie che escono, CICO) non sia pienamente applicabile. L'equazione del bilancio energetico non è una formula, per cui si può "manovrare" facilmente in senso matematico/fisico, spostando addendi e sottraendi, cosa che non si può fare in una formula.
Il modello non spiega le cause dell'obesità facendo riferimento alla prima legge della termodinamica (FLT, conservazione dell'energia) perché non tiene conto delle funzioni fisiologiche legate agli ormoni.
"La conseguenza dell'errata interpretazione di un'equazione come se fosse una formula è che si presume che il tessuto adiposo sia una massa senza vita che si accumula dal residuo dell'assunzione di cibo dopo che il fabbisogno energetico è stato soddisfatto. Questa interpretazione errata porta a conclusioni infondate sulle cause dell'obesità o su cosa fare per invertirla".
Non sempre c'è relazione temporale tra cambio di peso ed eccesso di calorie (e quindi l'eccesso calorico non è necessariamente causa del peso in più).
"In relazione al problema della temporalità, è concettualmente possibile guadagnare o perdere grasso corporeo mentre il peso corporeo non cambia o va nella direzione opposta. Questa possibilità è stata ottenuta in diversi studi sperimentali su esseri umani e animali (per esempio somministrando testosterone). Se l'effetto può verificarsi senza il concorso della causa presunta, ciò prova che la causa non è giustificata da una legge fisica inviolabile".
Secondo i ricercatori "Un EB positivo è semplicemente una verità ovvia che non può spiegare perché si verifica un aumento di peso. Nelle loro parole, la direzione della causalità nell'eziologia dell'obesità è meno chiara di quanto comunemente si presume e dovrebbe essere messo in dubbio se l'interpretazione semplificata dell'equazione EB per quanto riguarda la causalità dell'obesità è fuorviante. Hebert et al. hanno sostenuto che le ipotesi a priori sulla causa sono state accettate acriticamente nei dialoghi accademici. Hanno specificamente sottolineato che l'FLT fornisce una descrizione "vera ma inadeguatamente semplicistica e intrinsecamente tautologica" dello squilibrio energetico associato all'aumento di peso e che l'uso dell'FLT per spiegare i cambiamenti secolari del peso corporeo non è aderente ai criteri di Hill per giudicare la causalità".

Non vìola alcuna regola della termodinamica dire che non