Cerca nel blog

lunedì 10 gennaio 2022

Cicli futili, in realtà utilissimi, e metabolismo lento


Da un punto di vista termodinamico, il sovrappeso si sviluppa quando le calorie introdotte superano quelle spese, accumulandosi sotto forma di grasso nel tessuto adiposo.
Le diete che si basano solo su una riduzione calorica però funzionano solo su una parte ristretta di persone sul lungo periodo, a causa del rallentamento metabolico che il corpo subisce, spesso anche in caso di mantenimento della massa magra, a causa tra l'altro della riduzione della leptina.


https://ahseeit.com/?qa=76446/my-weight-gain-is-caused-by-a-slow-metabolism-meme



In particolare la riduzione del metabolismo basale è attribuita alla riduzione della termogenesi, ossia la produzione di calore ottenuta a partire dai substrati energetici (proteine, carboidrati, grassi, alcol) tramite vie metaboliche. Chi conosce la termodinamica sa bene che esiste in qualsiasi passaggio di energia una certa dispersione sotto forma di calore, che misura in un certo senso l'efficienza. Molta dispersione di calore corrisponde a scarsa efficienza.

La cellula produce e immagazzina ATP, la molecola che usa per le sue funzioni. Lo fa accoppiando il passaggio dei protoni accumulati nei mitocondri, derivanti dal cibo, alla sintesi di ATP.

Non è semplice da spiegare, ma immaginate il flusso di protoni (ioni idrogeno H+, indicati col +) come un fiume che fa girare un mulino. Finché c'è il flusso, esso viene sfruttato dell'ATP sintasi e si produce energia, accumulata sotto forma di ATP, ricavato dall'unione dell'ADP + P.


https://www.mrdubuque.com/home/biodub-my-gifs-to-you-the-electron-transport-chain-atp-synthase


Il flusso è "accoppiato" alla sintesi di ATP. Se si "disaccoppia", il gradiente viene disperso come calore (heat nella foto sotto), semplicemente funzionando come canali che portano gli ioni H+ da una parte all'altra "saltando" l'ATP sintasi.

https://www.science.org/doi/10.1126/science.280.5368.1369



Da diversi decenni sono note sostanze che "disaccoppiano" la produzione di energia dal gradiente protonico, creando calore (o meglio sprecando calorie e rendendo meno efficiente il sistema) e in ultima analisi favorendo il dimagrimento. Anche la semplice aspirina ha questo effetto. Perché allora non si usano per "velocizzare" il metabolismo?


https://memegenerator.net/instance/59203321/miss-piggy-29-my-metabolism-isnt-slow-its-in-a-coma


Ogni volta che si è usato queste sostanze si è provocato il dimagrimento ma contemporaneamente gravi effetti collaterali, dall'innalzamento della temperatura oltre i 40°C alla mancanza di specificità del tessuto bersaglio (alterano la produzione di energia anche nei tessuti che non ne hanno bisogno).
I mitocondri si depolarizzano e rilasciano calcio e potenzialmente si altera l'apoptosi, morte programmata delle cellule che viene gestita parzialmente da questi organelli.
Nel caso di un agonista β3 che nei topi attivava la termogenesi nel grasso bruno e faceva dimagrire (Mirabegron), nell'uomo non ha funzionato bene, si presume perché l'uomo ha poco grasso bruno su cui agire o a causa di meccanismi compensativi che riducevano il consumo energetico nel metabolismo basale.

Un altro modo per "sprecare" energia (e accelerare il metabolismo) è rappresentato dai cicli futili. Si tratta di reazioni biochimiche "ridondanti", come se una persona si divertisse a montare un muro e poi smontarlo. Si stanca un sacco e alla fine non ha concluso nulla, ma ha sprecato un sacco di energia. Una cosa utile in tempi come i nostri di abbondanza di cibo, probabilmente dannosa in tempi antichi ossia di penuria di cibo. Quando poter accumulare grasso per i tempi di carestia poteva fare la differenza tra sopravvivere o morire. Ecco perché le persone con metabolismo "veloce" sono relativamente poche: l'evoluzione non li ha favoriti. E pure di questi tempi non sono favoriti particolarmente, nel senso che quando arriva il metabolismo lento (dopo i 30-40 anni diciamo) e si ingrassa probabilmente le persone si sono già riprodotte e hanno tramandato i loro geni. Oppure vengono visti anche culturalmente come "secchi" e malaticci, per via di una visione che vuole la persona più in carne come più sana e "resistente" alle carestie (cosa vera del resto).
Tra i cicli futili troviamo la sintesi e distruzione del glicogeno e dei trigliceridi, che avvengono tra fegato e tessuto adiposo, i cicli della creatina, del calcio e di Cori, la stessa termogenesi dovuta a proteina disaccoppianti (UCP1 e AAC).

Il ciclo di Cori, che porta il prodotto della glicolisi (lattato) dai muscoli al fegato per ritrasformarlo in glucosio, usa 6 molecole di ATP e ne produce 2, arrivando a uno "spreco" netto di 4 ATP. Nel fegato l'energia è fornita dai grassi, quindi anche un'attività breve e intensa che favorisce l'utilizzo del glucosio porta comunque a un consumo di grassi.

Per evitare la dissipazione incontrollata di energia i cicli futili sono altamente controllati con meccanismi di feedback che ne bloccano gli eccessi.

In particolare la dissipazione è ridotta nei periodi di carenza di nutrienti (dieta ipocalorica) e per questo le diete possono portare a un abbassamento del metabolismo basale, che rappresenta la maggior parte della spesa energetica quotidiana nella maggior parte degli individui.

"L'esistenza di questi meccanismi compensatori significa che le cellule possono finemente regolare la quantità di energia necessaria per sostenere gli stessi processi metabolici essenziali. Comprendere la regolazione dei processi di dissipazione dell'energia modulati dall'assunzione di cibo può potenzialmente portare a strategie terapeutiche che servono a promuovere la perdita di peso tra gli individui con obesità".

In pratica quantità molto diverse di energia possono permettere comunque di sopravvivere a una cellula, ma se il metabolismo è rallentato la cellula consumerà pochissimo e tutte le calorie introdotte in più se ne vanno tendenzialmente nel tessuto adiposo, per essere accumulate nei periodi di magra.

Come spiega un'ottima review scritta dai massimi esperti al mondo, dopo il periodo di dimagrimento (bilancio energetico negativo) il metabolismo "cospira" per favorire il recupero del peso, riducendo il consumo e aumentando la fame.

"Questi cambiamenti omeostatici sono il risultato, almeno in parte, di cambiamenti nel metabolismo del muscolo scheletrico (aumento dell'efficienza lavorativa), segnalazione neuronale correlata all'assunzione di energia (aumento della ricompensa e dell'impulsività alimentare, ossia maggiore predilezione per cibo-spazzatura, sazietà ritardata) e funzione neuroendocrina (diminuzione delle concentrazioni circolanti di ormoni tiroidei bioattivi (T3) e leptina). […]
Un'osservazione inaspettata è che la maggior parte della riduzione del dispendio energetico si verifica come risultato di una maggiore efficienza di contrazione chimico-meccanica del muscolo scheletrico". In pratica si riduce la spesa per l'attività fisica, ma anche quella per stare dritti con la schiena e altre contrazioni minime simili, che però fanno la differenza: il tono muscolare.
Una scoperta forse poco utilizzata è che somministrando microdosi di leptina queste riduzioni del metabolismo basale si annullano.
Alte dosi di attività fisica invece a volte sono il modo per contrastare il recupero del peso, e in generale lo stile di vita (dieta e attività fisica) può contrastare il recupero, anche se certe persone non possono per loro genetica annullare questa tendenza. In alcuni per esempio l'attività fisica riduce il consumo a riposo, rendendo meno proficui gli sforzi.
Negli ultimi anni anche gli approcci farmacologici stanno dimostrando finalmente di essere sicuri ed efficaci.


In generale spiega un articolo di Vox come la velocità del metabolismo sia legata alla genetica (ed epigenetica), alla massa magra (metabolicamente molto più attiva del tessuto adiposo) e tenda a ridursi con l'età.
Tuttavia questo significa che alcuni dovranno impegnarsi più di altri, non che diventeranno necessariamente grassi. I buoni comportamenti (moderazione nel mangiare e attività fisica costante) contrastano efficacemente la tendenza a ingrassare, il metabolismo lento. A parte pochi casi di obesità genetica, i comportamenti verranno sempre prima della genetica.

Esistono cibi che danno un "boost" al metabolismo? Poche/discrete evidenze su peperoncino, tè verde, caffè e spezie. Che al limite possono essere complementari ai buoni comportamenti.

Una recente review ha messo in evidenza l'effetto degli omega 3: aumentano il metabolismo basale. Meccanismi proposti: miglioramento della sensibilità insulinica e azione sui PPARα (mettendo in azione gli enzimi che favoriscono l'ossidazione dei grassi, dal trasporto alla sintesi di enzimi mitocondri, con aumento del disaccoppiamento)

Alcune prove dimostrano come la flessibilità metabolica, la capacità di passare dal consumo di carboidrati a quello di grassi, sia importante nel dimagrimento, ed essa si riduce in uno stato infiammatorio e di attivazione del sistema immunitario come sono l'obesità o il diabete di tipo 2.

Anche il rapporto tra insulina e glucagone può influenzare la quantità di grassi ossidati e immagazzinati, ed esso è particolarmente legato alla quantità di carboidrati e alla loro qualità (indice glicemico) dopo il periodo di dimagrimento.

In sintesi i cicli futili hanno un ruolo strategico nel favorire il mantenimento del peso in persone normopeso e probabilmente una grande influenza nel favorire il recupero del peso in chi dimagrisce.
La leptina risponde all'alimentazione ed è considerata una "termolipokina", spingendo la termogenesi attraverso i cicli futili, ma solo se si mangia a sufficienza.
Mangiare a sufficienza è fondamentale per favorirli, e mangiare troppo poco può essere uno dei motivi per cui il metabolismo rallenta.

Aggiornamento 23/1/2022

Una review spiega perché il modello del bilancio energetico (EB, calorie che entrano meno calorie che escono, CICO) non sia pienamente applicabile nell'obesità. L'equazione del bilancio energetico non è una formula, per cui si può "manovrare" facilmente in senso matematico/fisico, spostando addendi e sottraendi (cosa che non si può fare in una formula). Una formula viene sviluppata (dà un risultato) mentre un'equazione viene risolta, e la sua effettività di verifica solo per certi valori.
Il modello non spiega le cause dell'obesità facendo riferimento alla prima legge della termodinamica (FLT, conservazione dell'energia) perché non tiene conto delle funzioni fisiologiche legate agli ormoni.
"La conseguenza dell'errata interpretazione di un'equazione come se fosse una formula è che si presume che il tessuto adiposo sia una massa senza vita che si accumula dal residuo dell'assunzione di cibo dopo che il fabbisogno energetico è stato soddisfatto. Questa interpretazione errata porta a conclusioni infondate sulle cause dell'obesità o su cosa fare per invertirla".
Non sempre c'è relazione temporale tra cambio di peso ed eccesso di calorie (e quindi l'eccesso calorico non è necessariamente causa del peso in più).
"In relazione al problema della temporalità, è concettualmente possibile guadagnare o perdere grasso corporeo mentre il peso corporeo non cambia o va nella direzione opposta. Questa possibilità è stata ottenuta in diversi studi sperimentali su esseri umani e animali (per esempio somministrando testosterone). Se l'effetto può verificarsi senza il concorso della causa presunta, ciò prova che la causa non è giustificata da una legge fisica inviolabile".
Secondo i ricercatori "Un EB positivo è semplicemente una verità ovvia che non può spiegare perché si verifica un aumento di peso. Nelle loro parole, la direzione della causalità nell'eziologia dell'obesità è meno chiara di quanto comunemente si presume e dovrebbe essere messo in dubbio se l'interpretazione semplificata dell'equazione EB per quanto riguarda la causalità dell'obesità è fuorviante. Hebert et al. hanno sostenuto che le ipotesi a priori sulla causa (le calorie in più) sono state accettate acriticamente nei dialoghi accademici. Hanno specificamente sottolineato che l'FLT fornisce una descrizione "vera ma inadeguatamente semplicistica e intrinsecamente tautologica" dello squilibrio energetico associato all'aumento di peso e che l'uso dell'FLT per spiegare i cambiamenti secolari del peso corporeo non è aderente ai criteri di Hill per giudicare la causalità".

Non vìola alcuna regola della termodinamica dire si può aumentare di peso senza un presunto eccesso di calorie. Anzi, il legame causale sarebbe solo una correlazione (e quindi debole).
Questo perché l'equazione del bilancio energetico tiene conto di solo 4 compartimenti (intestino, muscolo, sangue e tessuto adiposo), mentre il corpo umano diventa un sistema aperto col mondo.
Consideriamo inoltre che alcuni alimenti potrebbero in determinate condizioni favorire la lipogenesi e l'immagazzinamento del grasso e favorire l'introito di "cibi ingrassanti", perpetuando un circolo vizioso.


Aggiornamento 27/1/2022

Un intestino infiammato che funziona male può far ingrassare?

Nel modello animale, lo stress ossidativo a livello intestinale favorisce l'aumento di peso, attraverso l'azione dell'acido arachidonico (grasso della serie omega 6).
Viene aumentata la produzione di insulina dal pancreas e questo aumenta la produzione di grassi (lipogenesi).
In pratica l'alimentazione occidentale (povera di antiossidanti, ricca di omega 6 e infiammatoria) crea una tempesta perfetta per ingrassare.
"Un'alterata segnalazione redox (stato proossidante) nel tratto gastrointestinale potrebbe essere cruciale nella suscettibilità ai disturbi metabolici (insulinoresistenza, diabete e aterosclerosi)" che accompagnano l'aumento di peso.

Fermo restando che se siete sovrappeso è perché mangiate troppo, l'infiammazione intestinale può essere un motivo che rende più difficile mantenere il peso corretto

Aggiornamento 30/1/2022


Ritenete di avere il metabolismo lento?

Potreste iniziare a masticare lentamente e godervi quello che avete in bocca, anche se si tratta di gallette di riso magari 😉

La masticazione è associata con la termogenesi indotta dalla dieta (DIT), quel surplus di ossidazione di calorie che abbiamo in seguito a un pasto e che può fare la differenza nel lungo periodo.

Il surplus è stato calcolato in un range di 2-4 kcal a pasto, apparentemente piccolo ma sufficiente a poter far ingrassare, basta infatti un eccesso di 10 kcal giornaliere per avere mezzo kg in più in un anno.

La DIT è quasi assente con le calorie liquide (bibite gassate e simili).

"Lo studio ha evidenziato che masticare bene, aumentando il dispendio energetico, può infatti aiutare a prevenire l'obesità e la sindrome metabolica. Hayashi conclude: "Sebbene la differenza nel dispendio energetico per pasto sia piccola, l'effetto cumulativo raccolto durante più pasti, assunti ogni giorno e 365 giorni all'anno, è sostanziale"".

Aggiornamento 1/2/2022

L'inibizione della lipogenesi con molecole naturali o sintetiche ha svariati potenziali curativi, e non solo sul dimagrimento.
Curiosamente il tessuto adiposo bruno produce grasso grazie al glucosio, che poi ossida per produrre calore. Inibire questa via (la produzione dei grassi) può stimolare però termogenesi e il consumo calorico totale attivando il sistema simpatico, portando comunque a un metabolismo più attivo.

Aggiornamento 5/2/2022

Gli adattamenti metabolici rallentano il raggiungimento dell'obiettivo, ma sembrano ridursi quando il peso si stabilizza

Aggiornamento 8/3/2022

La variante genetica del recettore beta adrenergico, quello che stimola la termogenesi e la lipolisi, ha un impatto sulla composizione corporea. Alcuni hanno quindi un metabolismo più attivo perché i suoi recettori rispondono meglio alle catecolamine e tendono ad accumulare meno grasso. Inoltre possono avere effetto anabolico sui muscoli, tramite stimolazione di mTOR, aumento del segnale insulinico e blocco della miostatina, con una riduzione globale della proteolisi (catabolismo muscolare)

Aggiornamento 18/3/2022

Alcuni nutrienti come N-acetilcisteina, magnesio e calcio glucarato sono fondamentali per il metabolismo degli estrogeni, ormoni tipici femminili che influenzano metabolismo, deposito del grasso, rischio tumorale e problemi tipici femminili come sindrome premestruale, dolori ed endometriosi.
Antiossidanti come glutatione, curcumina e flavonoidi, vitamine A, C ed E e del gruppo B proteggono dall'ossidazione e supportano la funzione di disintossicazione epatica, influenzando la quantità di ormoni attivi circolanti.
Anche il microbiota intestinale, insieme a lignani e fibre, prende parte al metabolismo degli estrogeni favorendo l'escrezione dei metaboliti dannosi.
I fitoestrogeni possono modulare positivamente la risposta dei tessuti.

Aggiornamento 19/3/2022

Nella dietetica classica si insegnava che gli adipociti dopo l'adolescenza non potevano aumentare di numero ma solo di dimensioni. Immaginare una situazione del genere era evidentemente sbagliato visto che si conoscevano già farmaci antidiabetici (i glitazoni) che agivano proprio favorendo la maturazione dei preadipociti in adipociti (cioè aumentando il numero) e permettendo di abbassare la glicemia perché il glucosio in eccesso andava a essere stipato assieme al grasso. Chiaramente se era possibile stimolare la maturazione dei preadipociti con molecole esogene, esistono anche molecole endogene che stimolano le stesse vie.
Oggi sappiamo che il tessuto adiposo è altamente dinamico, e i grassi vengono scomposti e riformati (lipolisi e riesterificazione dei trigliceridi) con spreco di energia, ma questo processo è rallentato nelle persone sovrappeso, nell'invecchiamento e nell'insulinoresistenza ed è un segno di malattie metaboliche (e metabolismo lento). "La lipolisi indotta da catecolamine diminuisce nel tempo e può, in parte, spiegare l'aumento del peso corporeo durante l'invecchiamento". Questo può spiegare perché da giovani è più facile dimagrire, mentre andando avanti con l'età e con più diete alle spalle diventa sempre più difficoltoso.
Gli adipociti vengono rimpiazzati da nuove cellule col tasso del 10% annuo, ma nel dimagrimento non si riducono di numero (solo di dimensioni) e questo facilita il recupero del peso.
Il meccanismo di aumento del numero di adipociti (iperplasia) è particolarmente evidente nell'obeso e nella persona che recupera peso, anche per effetto delle fluttuazioni nella leptina.
L'aumento di numero avviene prevalentemente nel tessuto viscerale e non in quello sottocutaneo, soggetto più che altro a ipertrofia (aumento delle dimensioni delle cellule).

Aggiornamento 9/5/2022

L'insulina ha un effetto sul trasporto di elettroni mitocondriale. Quando si mangia calorie in eccesso, l'insulina interviene sul consumo energetico e sullo stimolo lipogenico. Nelle persone sovrappeso e con problemi di glicemia l'introduzione di carboidrati in eccesso aumenta lo stress ossidativo e questo avvia la de novo lipogenesis.

Aggiornamento 23/6/2022

Meglio una restrizione calorica continua o intervallata?
La restrizione calorica induce la termogenesi adattativa, una riduzione della spesa energetica in risposta alla dieta, portando a un appiattimento del dimagrimento
In uno studio interrompere la restrizione calorica per 2 settimane ogni mese ha aumentato la perdita di grasso (4 kg in più) rispetto a una restrizione continua. La perdita di muscolo è stata limitata in entrambi i gruppi.
"Entrambi i gruppi hanno mostrato una riduzione del dispendio energetico a riposo, ma la riduzione è stata minore nel gruppo con intervalli. Ciò suggerisce che le interruzioni della dieta possono ridurre la termogenesi adattativa.
In conclusione, l'interruzione della restrizione calorica può migliorare la perdita di grasso (possibilmente riducendo la termogenesi adattativa) rispetto a una dieta continua che crea lo stesso deficit calorico totale".

Aggiornamento 7/8/2022

Nei topi l'esposizione al freddo aumenta l'attivazione del grasso bruno (BAT). Questo porta anche a una soppressione della crescita tumorale perché il glucosio anziché andare al tumore va al tessuto adiposo. L'esperimento è stato replicato con successo su un ragazzo con linfoma, in cui ha migliorato l'effetto della chemioterapia. Nei topi somministrare glucosio ha favorito la ricrescita del tumore.
"Esistono diversi meccanismi plausibili alla base della soppressione del tumore innescata dall'attivazione di BAT: (1) privazione della produzione di ATP nelle cellule tumorali grazie alla limitazione dell'apporto di glucosio. (2) Produzione di prodotti metabolici intermedi che sopprimono l'effetto Warburg e la crescita delle cellule tumorali. (3) Riduzione dei fattori di stimolazione della crescita tumorale e delle citochine. È noto che l'attivazione del BAT e l'imbrunimento del tessuto bianco riducono l'infiammazione, che è uno dei segni distintivi del cancro. Infine, (4) restrizione dell'apporto lipidico dovuta alla lipolisi attiva. La divisione delle cellule tumorali richiede infatti un apporto lipidico costante per costruire la membrana plasmatica e le membrane degli organelli e il metabolismo termogenico compete per il consumo di lipidi. Tra queste possibilità, la limitazione dell'apporto di glucosio è probabilmente il meccanismo più importante per la soppressione del tumore perché l'alimentazione di topi con tumore con alte quantità di glucosio ripristina in gran parte i tassi di crescita del tumore.
Nel loro insieme, l'esperimento dimostra che l'attivazione del BAT mediante l'esposizione a basse temperature fisiologicamente tollerabili fornisce un approccio efficace per la terapia del cancro. L'efficacia terapeutica dell'esposizione al freddo è almeno equivalente alla maggior parte dei farmaci antitumorali disponibili".
Sono ovviamente necessari studi rigorosi sull'uomo per confermare l'effetto.

Aggiornamento 27/10/2022

Il time restricted feeding (TRF), mangiare solo in una certa finestra temporale durante il giorno, è una metodica promettente per migliorare la composizione corporea.
Un'indagine sui topi mostra come questa metodica funzioni anche perché fa aumentare il dispendio energetico nel tessuto adiposo, se i topi mangiano solo durante la notte (i topi hanno i ritmi circadiani invertiti rispetto all'uomo).
Aumenta infatti la produzione di calore (termogenesi) grazie alla dissipazione di calorie indotta dai cicli futili, in particolare dal creatinfosfato che viene "ricaricato" e scisso in modo da sprecare energia.
Al contrario i topi che mangiano di giorno non hanno questa termogenesi e accumulano più calorie, ingrassando.
"Alimentarsi negli orari sbagliati altera la termogenesi: negli adipociti termogenici, la creatina chinasi B (CKB) e la fosfatasi alcalina non specifica del tessuto (TNAP) lavorano in tandem per accelerare il turnover dell'adenosina trifosfato (ATP) in adenosina difosfato (ADP) attraverso il ciclo futile della creatina. Questo percorso termogenico guida l'ossidazione dei nutrienti e il consumo di ossigeno. L'espressione di CKB e l'abbondanza di creatina sono regolate in modo circadiano, raggiungendo il picco quando il dispendio energetico è più alto (di notte nei topi). Quando i topi vengono nutriti durante la notte, quando sono più attivi e le vie termogeniche sono più altamente espresse, sono più resistenti all'obesità rispetto ai topi che ricevono un'alimentazione nelle ore di luce.
In contesti in cui gli esseri umani sperimentano cambiamenti rapidi o frequenti negli orari di alimentazione a causa del lavoro su turni, della perdita di sonno o dell'esposizione alla luce blu, il disallineamento tra l'alimentazione e la fase circadiana endogena della termogenesi nel tessuto adiposo può esacerbare la malattia metabolica. Proponiamo che l'allineamento dell'alimentazione con i ritmi termogenici intrinseci possa essere alla base dei benefici salutari del TRF".