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lunedì 4 maggio 2020

Gli AGEs: alteratori del metabolismo



Probabilmente qualsiasi alimento è più gustoso impanato e fritto che non cotto in maniera più semplice.


https://www.amazon.it/Believe-Can-Fry-Notebook-Journal/dp/1695844815



Questo è dovuto alla reazione di Maillard, in cui carboidrati (presenti nella panatura) e proteine (presenti in formaggi, carni, pesce, ma anche nelle farine stesse) reagiscono per formare particolari composti, noti come AGEs (Advanced Glycation End Products), e si trovano quindi soprattutto nei prodotti da forno, fritti, ma anche in carni e pesce cotti ad alta temperatura. Il nostro cervello, in particolare l'area della ricompensa, impara ad associare certi alimenti con la presenza di macronutrienti (calorie) e spinge per desiderare quel tipo di alimenti, ma purtroppo si tratta di calorie vuote e infiammatorie, perché gli AGEs attivano alcuni recettori che determinano infiammazione.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mnfr.201900934


Alcuni AGEs sono prodotti anche dal nostro corpo, tra cui il metilgliossale, che risulta alto in chi abbia diabete.
I "guai" derivano soprattutto dal fatto che si accumulano a livello della matrice extracellulare e impediscono alle cellule di far bene i loro lavori.


https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160412018322517?via%3Dihub#f0010
Come se uno dovesse lavorare mentre qualcuno gli strillasse fortissimo nelle orecchie: nessuno riuscirebbe a svolgere il proprio compito correttamente.
Il fegato possiede vie apposite per degradare questi prodotti (detossificazione), vie che hanno limiti, sennò sarebbe impossibile un loro accumulo. Una dieta ricca di AGEs è associata a minore salute metabolica, resistenza insulinica, stress ossidativo, alterazione del metabolismo mitocondriale. Una dieta ridotta in AGEs migliora la sensibilità all'insulina, grazie alla normalizzazione dell'espressione dei recettori AGE1 e della sirtuina1 e alla diminuzione di NF-κB, TNFα e leptina, tutti correlati con l'infiammazione.
Quando ci sono molti AGEs in circolo, PGC 1α non funziona bene. PGC 1α è una proteina che regola il metabolismo mitocondriale, e in particolare la biogenesi dei nuovi mitocondri che sostituiscono quelli vecchi danneggiati. 
"I mitocondri vecchi hanno un metabolismo ossidativo difettoso e ridotta capacità di ossidare completamente i grassi favorendo così l'accumulo nei muscoli di specie lipotossiche (grassi) e metaboliti derivati ​​dall'ossidazione incompleta degli acidi grassi che ostacolano il segnale dell'insulina". Grazie a questo "le evidenze attuali supportano il ruolo degli AGEs come fattori decisivi degli effetti dannosi della dieta occidentale sulla salute metabolica". Non si riesce per questo ad ottenere energia dal cibo.
Al di là delle calorie, possono gli AGEs favorire l'aumento di peso? Certo, basta osservare e conoscere i meccanismi fisiologici noti da 70 anni sul controllo centrale della composizione corporea. Ma abbiamo anche la conferma sperimentale. Infatti in uno studio "la capacità degli AGEs di favorire l'aumento del peso corporeo è stata mantenuta dopo l'adeguamento per l'assunzione totale di energia e altri  fattori confondenti, suggerendo un ruolo diretto degli AGEs nell'influenzare il bilancio energetico", oltre a stimolare l'appetito e l'introito maggiore di cibo, come si diceva all'inizio. Quindi anche a parità di introito calorico totale, chi mangia più AGEs ingrassa di più, perché spende meno e ha mitocondri inefficienti. 
Il bilancio energetico, la risultante delle riserve energetiche in seguito a variazioni di quanto (e cosa) si mangia, è controllato da un sistema neuroendocrino finemente regolato, ed è dovuto (in senso termodinamico) alle calorie che entrano ed escono, ma quante entrano o escono lo decide il sistema (senso biologico).  "L'ipotalamo riceve e integra informazioni centrali e periferiche relative allo stato nutrizionale dell'individuo e risponde a questi segnali neurali, nutrizionali e ormonali innescando risposte oressigeniche (fame) e anoressigeniche (sazietà) al fine di preservare l'omeostasi energetica e mantenere il peso corporeo in un intervallo ristretto". In particolare il nucleo arcuato dell'ipotalamo riceve i segnali di leptina e insulina, che portano all'attivazione di neuroni che attivano la spesa energetica e danno sazietà. La riduzione delle calorie porta a riduzione di questi ormoni  e conseguente rallentamento del metabolismo e aumento della fame. "Alla luce del ruolo centrale dell'insulina nella regolazione del bilancio energetico, la resistenza all'insulina (che di solito si intende solo come periferica e non a livello del sistema nervoso, ossia centrale) può essere un meccanismo alla base della capacità degli AGEs di alterare il controllo ipotalamico del bilancio energetico". Infatti una delle caratteristiche dell'infiammazione è di alterare la funzione (functio laesa), e una funzione dell'ipotalamo è preservare la composizione corporea regolando entrate ed uscite, ossia ciò che va "stipato" e ciò che va consumato. Gli AGEs  attivano le vie pro-infiammatorie, determinando resistenza ipotalamica all'insulina e alla leptina e portando così a disfunzione ipotalamica. Inoltre  gli AGEs attivano anche lo stress ossidativo, anch'esso legato a insulino-resistenza. Stress ossidativo e infiammazione rappresentano quindi potenziali meccanismi mediante il quale gli AGEs alterano il bilancio energetico favorendo l'aumento di peso corporeo. I recettori per gli AGEs potrebbero avere un ruolo evolutivo nell'accumulo di grasso: in condizioni di stress ossidativo (e quindi difficoltà) mettiamo da parte grasso anziché consumarlo.
Riprendendo il detto di Paracelso, è la dose che fa il veleno. Ma per i diabetici (o persone con altre patologie, vedi oltre) la dose "tossica" è inferiore, e l'astensione dai prodotti da forno potrebbe essere una valida scelta, con la predilezione di cereali in chicco, o magari una paleodieta che elimini ugualmente questi alimenti. Anche la dieta chetogenica può dare risultati grazie (anche) alla riduzione di AGEs. Solo togliendo le cause di una malattia, essa può regredire.
Altre malattie possibilmente correlate con gli AGEs possono essere trombosi, fibrillazione atriale, malattie coronariche acute (infarto), malattie polmonari come asma, BPCO, polmonite, tumore polmonare, malattie renali e epatiche (steatosi), dermatite atopica, osteoartrite, infertilità maschile e femminile, malattie dell'invecchiamento (neurodegenerative), guarigione delle ferite ritardata (come di qualsiasi malattia...), allergie. Il latte artificiale è una fonte di AGEs che possono infiammare il bambino, favorendo allergie e anticipando malattie dell'invecchiamento.
Gli AGEs inoltre possono agire da interferenti endocrini, alterando la funzione dei nostri ormoni, tra cui insulina (diabete), testosterone (libido), ormoni tiroidei (crescita e metabolismo), ormoni adipocitari (metabolismo energetico e immunità).
Per quanto riguarda i tumori, "vi sono ampie prove che gli AGEs svolgono un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione del cancro, [...] e, al momento, la semplice applicazione della riduzione dell'introito e spingere a migliorare la dieta (ad es. alimenti ricchi di polifenoli, a basso contenuto di alimenti) possono essere utili nel limitare gli AGEs e potrebbero avere un potenziale sia per la prevenzione del cancro che per la terapia".
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6635609/

Come si vede dalla figura, evitare gli alimenti industriali (compreso ad esempio il pane, che chiunque ritiene un alimento indispensabile), soprattutto quelli bruciacchiati (pizza) riduce notevolmente gli AGEs alimentari.
Per la loro detossificazione sono utili carnosina, catechine, quercetina, curcumina, sulforafano (fironutrienti), magnesio, zinco e selenio (minerali), cacao, origano, chiodi di garofano, cannella (spezie), vitamine (soprattutto B6 nella forma piridossamina, e la D), tutti elementi sicuramente poveri in una dieta occidentale.
La formazione di AGEs è ridotta inoltre dai polifenoli: ecco perché è meglio friggere con olio extravergine.
Aggiornamento 24/5/2020
Friggere con olio extravergine d'oliva non sembra associato ad aumento di malattie cardiovascolari né aumento di peso, e in generale anche gli oli vegetali, se non riutilizzati
Aggiornamento 6/6/2020
Un intensivo cambio di stile di vita (dieta più attività fisica) può mandare in remissione il diabete di tipo 2 di recente manifestazione nel 60% delle persone e fino al 30% tornano ad una glicemia normale
Aggiornamento 14/6/2020
Gli AGEs, composti che si formano durante le cotture, si confermano aumentare il rischio tumorale, in particolare al seno, fino al 50%. "Incorporare metodi di cottura che prevedono basse temperature come l'ebollizione e la marinatura degli alimenti prima della cottura sono strategie che potrebbero ridurre il contenuto di AGEs negli alimenti e possono essere importanti nella prevenzione del cancro al seno". Anche il microbiota sembra influire e i lattobacilli potrebbero ridurre l'assorbimento intestinale di AGEs.
Aggiornamento 8/7/2020
La vitamina K2 allevia l'insulinoresistenza diminuendo la disfunzione mitocondriale e la concentrazione di grassi nella cellula (FFA) e aumentando la biogenesi mitocondriale e le fibre ossidative del muscolo scheletrico tramite il sistema delle sirtuine (SIRT1).
Aggiornamento 25/7/2020
Gli AGEs, così come pesticidi, plastiche, metalli pesanti, micotossine ecc, possono alterare la salute se la loro esposizione è prenatale o perinatale. Nei topi si notano aumento dei recettori, aumento della deposizione nei tessuti, alterazione degli ormoni sessuali e aumento dello stato infiammatorio. I bambini esposti hanno stato infiammatorio e stress ossidativo che predispongono al diabete, e una delle principali fonti è il latte in formula.
Aggiornamento 29/7/2020

Tra i responsabili della cardiomiopatia diabetica, gli AGEs, sostanze derivate dai carboidrati che si formano con le cotture ad alte temperature, e alterano il metabolismo energetico e mitocondriale.

Aggiornamento 7/9/2020
Il consumo di carne rossa o carne rossa processata cotta ad alta temperature porta a un incremento significativo degli AGEs, sostanze tossiche che aumentano il rischio cardiovascolare e di diabete, insieme a quello tumorale, autoimmune ecc

Aggiornamento 22/11/2020

Qualcuno vi ha mai detto che, a seconda dei metodi di cottura e del cibo, si formano più o meno AGEs, sostanze glicate che infiammano il corpo e influenzano negativamente il metabolismo, sia energetico che immunitario? No, vi dicono solo "è la dose che fa il veleno" e "non esistono cibi buoni e cibi cattivi", fermi al 19° secolo della nutrizione.
"Sulla base dell'attuale conoscenza, le linee guida generali per ridurre il consumo di AGEs possono includere: (1) scegliere cibi a basso contenuto di AGEs, ad esempio cereali integrali, latte e carne meno lavorati, verdura e frutta; (2) evitare o ridurre prodotti alimentari industriali, ad esempio carni e cereali processati, formaggi, snack e bevande zuccherate; (3) applicare procedure di cottura con acqua, ovvero bollitura, cottura a vapore e stufatura, invece di metodi di riscaldamento a secco ad alta temperatura, ovvero frittura, cottura al forno, arrosto e grigliatura; (4) adottare abitudini di vita sane, compreso limitare il fumo e l'assunzione di alcol e praticare attività fisica.
Anche marinatura e uso di spezie possono ridurre la formazione di AGEs.

Aggiornamento 30/11/2020

Diversi lavori mettono in relazione stress ossidativo e autoimmunità tiroidea (tiroidite di Hashimoto), dimostrando un legame tra sbilanciamento redox, inizio della malattia e sua progressione, in particolare con gli AGEs (presenti negli alimenti a seconda della cottura)

Aggiornamento 30/1/2021

La sarcopenia è la riduzione della quantità e della funzionalità del muscolo, che porta a riduzione della salute. La sarcopenia va di pari passo con la disfunzione mitocondriale, perdita della qualità e quantità e della capacità riproduttiva dei mitocondri e di sostituzione di quelli danneggiati; i mitocondri sono le centrali energetiche delle cellule. In questo modo la cellula non funzionerà mai correttamente.
Gli AGEs interferiscono con mitocondri e possono favorire la sarcopenia. Si formano durante la cottura in cibi che contengono proteine e carboidrati, e il loro accumulo nel corpo concorre alla
La produzione è aumentata durante l'iperglicemia (diabete), l'insufficienza renale, l'infiammazione (stress ossidativo) e l'invecchiamento, in particolare di N-Ɛ-carbossimetillisina.
In particolare viene attivato un recettore (RAGEs) con effetto pro-infiammatorio, pro-ossidativo, pro-adesione, pro-apoptotico, pro-angiogenico e pro-fibrotico.
La modulazione nutrizionale degli AGEs può ridurre l'effetto su mitocondri e sarcopenia, favorendo un invecchiamento più sano.

Aggiornamento 1/4/2021

Il consumo cronico di alimenti industriali induce un'alterata permeabilità della barriera intestinale e l'attivazione della via del complemento (sistema immunitario) e conferisce il rischio di malattie microvascolari nel modello animale. Questo favorisce anche le malattie renali. Un ruolo importante lo giocano gli AGEs, presenti nei prodotti cotti ad alte temperature. Invece un intervento dietetico che tenga conto dell'intestino e del microbiota, con alto contenuto di fibre e amido resistente, limita l'influenza negativa sulla salute della dieta moderna.

Aggiornamento 16/5/2021

Ridurre gli AGEs, sostanze che si formano nelle cotture ad alte temperature quando sono presenti carboidrati e proteine, a parità di calorie riduce maggiormente l'insulinoresistenza e l'obesità centrale in persone con sindrome metabolica. L'effetto è mediato dalla riduzione dell'infiammazione e dello stress ossidativo.
La riduzione del peso e della circonferenza addominale sono state circa il triplo rispetto al gruppo che non ha ridotto gli AGEs (-3.5 vs −0.8Kg, -4.7 vs -1.5cm).
"Poiché gli AGEs pro-ossidanti aumentano l'appetito, stimolano simultaneamente l'eccessiva nutrizione e l'obesità, quindi è stato ipotizzato che la dieta a ridotto contenuto riduca la massa grassa periferica e l'obesità abbassando il livello di leptina, i marcatori pro-infiammatori e di stress ossidativo e l'espressione del recettore nucleare PPARγ (legato all'aumento di adipociti)". Anche i parametri lipidici (colesterolo e trigliceridi) si sono ridotti

Aggiornamento 29/5/2021

In maniera sorprendente, gli AGEs sono legati a ridotto rischio di carcinoma epatocellulare ma aumentato dei dotti biliari

Aggiornamento 1/6/2021

La quercetina, polifenolo presente in cipolla, mela ecc., riduce gli AGEs, in particolare il metilgliossale, in adulti con ipertensione. Questi composti, che si formano con la cottura, sono responsabili di infiammazione, diabete ecc. Questo mostra l'importanza di assumere alimenti vegetali ad accompagnare il pasto.

Aggiornamento 24/7/2021

Gli AGEs sono derivati dei carboidrati, che si formano in cottura o sono presenti naturalmente nei cibi o si formano nelle normali reazioni chimiche del corpo. Alcuni AGEs sono tossici per l'organismo, e il loro accumulo è legato a malattie, come malattie cardiovascolari (CVD), steatosi epatica non alcolica (NAFLD)/steatoepatite non alcolica (NASH), aterosclerosi, infertilità, malattia di Alzheimer (AD), insufficienza renale e cancro.
L'assunzione di zucchero e bibite zuccherate aumenta gli AGEs, così come in generale il cibo raffinato, i prodotti da forno e il cibo cotto ad alte temperature.
"La produzione e l'accumulo di AGEs nel corpo umano, promossi dalle moderne abitudini alimentari, hanno importanti implicazioni per la salute. Anche in soggetti sani con valori normali degli esami del sangue, alti livelli di AGEs nel siero predicono l'insorgenza e/o lo sviluppo delle malattie moderne (LSRD). Pertanto, il livello sierico di AGEs potrebbe essere un biomarcatore utile per aiutare la prevenzione/diagnosi precoce di LSRD o valutare l'efficacia dei trattamenti.
Nel loro insieme, questi risultati indicano l'importanza di sopprimere la formazione e l'accumulo di AGEs nel corpo umano riducendo l'assunzione eccessiva abituale di zuccheri/AGEs dietetici, come un nuovo modo per prevenire le LSRD. La dieta occidentale ricca di grassi solidi, carni grasse, latticini interi e cibi altamente lavorati (principalmente piatti grigliati, fritti e arrostiti) tendono ad essere le fonti dietetiche più ricche di AGEs. D'altra parte, la dieta giapponese prevede molti cibi a basso contenuto di grassi, come riso, alghe, funghi, cibi a base di soia, tofu e verdure (soprattutto ortaggi a radice ricchi di fibre alimentari insolubili/indigeribili) e pasti con bassi livelli di AGEs nella dieta (principalmente piatti bolliti e al vapore)".
L'accumulo di AGEs danneggia l'architettura renale e favorisce la perdita di funzione renale.
"Gli alimenti con bassi livelli di AGEs e grandi quantità di fibra alimentare insolubile, che assorbe e rimuove gli AGEs alimentari, sopprimono l'accumulo di AGEs.
Per prevenire l'iperglicemia postprandiale è stata raccomandat di assumere le verdure prima del pasto con i carboidrati, e fare in seguito attività fisica per promuovere l'utilizzo del glucosio. È stato anche dimostrato che il consumo di piatti a base di verdure o carne/pesce prima dei piatti a base di carboidrati migliora notevolmente l'escursione glicemica postprandiale in individui con diabete e volontari sani.
Oltre a mantenere sane abitudini alimentari, la soppressione della produzione e dell'accumulo di AGEs nel corpo può aiutare a prevenire le LSRD".

Aggiornamento 4/8/2021

Da sempre si accusa le proteine di essere alla base del danno renale. Ma in persone con nefropatia diabetica moderata la somministrazione di una dieta lowcarb e lievemente ricca in proteine ha portato nella maggior parte dei casi a miglioramento dei parametri renali e metabolici. Alcuni (meno di un terzo) hanno avuto peggioramento della creatinina, quasi nessuno del diabete. Questo mostra che per il rene possono essere più stressanti i carboidrati, in particolare se raffinati, delle proteine.
Quando sapremo come distinguere chi ha convenienza a ridurre le proteine e chi i carboidrati avremo delle diete personalizzate.
Molte persone hanno anche potuto ridurre o togliere farmaci.
"L'iperglicemia, attraverso il suo effetto osmotico, porta ad un aumento della filtrazione renale e della pressione glomerulare, che a sua volta porta all'iperfiltrazione glomerulare. Un'elevata produzione locale di angiotensina II all'arteriola efferente produce vasocostrizione aggravando questa situazione". La formazione o l'ingestione di proteine glicate (AGEs) porta all'alterazione della funzione, danno cellulare e ad infiammazione.
"Migliorare l'iperglicemia per le persone con diabete di tipo 2 è la chiave per evitare la malattia renale cronica, ridurre i carboidrati nella dieta per le persone con diabete di tipo 2 è un modo efficace per farlo".

Aggiornamento  9/9/2021

Si conferma la relazione tra indice (IG) e carico glicemico (CG) e rischio tumorale.
Gli alimenti con alto indice glicemico riducono la sazietà e rendono più facile l'aumento di peso, noto fattore causale dei tumori. Tuttavia la relazione rimane anche senza considerare l'aumento di peso.
"Anche in un contesto di peso stabile, gli alimenti ad alto indice glicemico potrebbero svolgere un ruolo sul cancro inducendo infiammazione (aumento della concentrazione di marker infiammatori, ad es. proteina C-reattiva, interleuchina-6), aumentando i livelli di insulina e portando ad un aumento del fattore di crescita insulino-simile -1 (IGF-1, un induttore della proliferazione/differenziazione cellulare e inibitore dell'apoptosi) e una diminuzione della proteina IGFBP-3, che normalmente riduce IGF-1. Infatti, precedenti studi di randomizzazione mendeliana hanno suggerito un ruolo causale dell'asse IGF e collegamenti tra il livello di IGF-1 circolante e lo sviluppo e la progressione del cancro della mammella, del colon-retto e della prostata".
La glicemia postprandiale alta causa stress ossidativo, che danneggia il DNA, e i cibi ad alto IG producono più AGEs, composti infiammatori e proossidanti. La glicemia alta favorisce la glicolisi, che porta a proliferazione cellulare.
"Al contrario, i carboidrati complessi degli alimenti a basso indice glicemico, compresa la fibra alimentare, possono svolgere un ruolo protettivo contro lo sviluppo del cancro, ad es. stimolazione dell'espressione di IGFBP-3, escrezione fecale di agenti cancerogeni e modulazione del microbiota gastrointestinale. È stato anche suggerito che le diete a basso IG e CG hanno effetti positivi sulla gestione del peso e sull'insulino-resistenza, entrambe coinvolte nella carcinogenesi".
L'insulina dovuta al rapido assorbimento dei carboidrati è un fattore di proliferazione
👉Tra 100.000 francesi studiati per ≈8 anni, una dieta ad alto contenuto glicemico predice un rischio di cancro al seno complessivo (25%) e postmenopausale (64%) maggiore.
👉"Se confermato in altre popolazioni e contesti, IG e CG potrebbero essere considerati fattori di rischio modificabili per la prevenzione primaria del cancro".